IF 30.9!南京医科大学 博士一作,《cell》子刊!
📍南京医科大学刘星吟教授《Cell Metabolism》
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标题：植物乳杆菌来源的吲哚-3-乳酸通过表观遗传调控CD8+ T细胞免疫改善结直肠肿瘤发生
结直肠癌（CRC）与肠道菌群紊乱密切相关，益生菌虽显示抗肿瘤潜力，但其代谢产物如何通过表观遗传机制调控CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫尚不明确。
利用多种结直肠癌小鼠模型，结合多组学及表观遗传学分析、免疫细胞过继转移等实验，探究植物乳杆菌L168及其代谢产物吲哚-3-乳酸（ILA）对CD8⁺ T细胞免疫的调控作用。
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《ILA双重轴：
益生菌代谢物抗肠癌的表观遗传机制》
研究首先验证了植物乳杆菌L168（LP-L168）对肠道病变的改善作用。在急性结肠炎模型中，LP-L168处理显著缓解了小鼠体重下降、结肠缩短等症状【图1A-1G】。
在AOM/DSS诱导的结直肠癌模型中，LP-L168及其代谢物吲哚-3-乳酸（ILA）均展现出抗肿瘤效果，处理组肿瘤数量和负荷显著减少【图1H-1P，图2I-2P】。
这表明LP-L168及其衍生物ILA是抑制结直肠肿瘤发生的关键分子。
为探索作用机制，研究者分析了小鼠的肠道菌群与免疫状态。
结果显示，LP-L168和ILA处理显著重塑了菌群结构（β多样性），有益菌丰度增加，潜在有害菌减少【图3A-3D】。
图3.LP-L168/ILA治疗改善了
AOM /二硫苏糖醇（DSS）小鼠肠道菌群
失调及细胞因子失调
伴随菌群变化，促炎因子水平下降，而抗肿瘤免疫相关因子（IL-12、IFN-γ）水平显著升高【图3E-3J】。这提示LP-L168/ILA可能通过优化肠道微生态来重塑抗肿瘤免疫环境。
鉴于IL-12水平升高，研究者将目光投向树突状细胞（DC）。
图4.LP-L168/ILA治疗加速了
树突状细胞（DCs）中IL-12的产生，
并促进了针对肿瘤生长的CD8+ T细胞免疫应答
结果显示，LP-L168/ILA处理组小鼠肿瘤浸润DC中IL-12表达水平显著增高【图4A, 4B】，同时CD8⁺ T细胞产生IFN-γ的能力也得到增强【图4F-4H】。
抗体清除实验证实，清除CD8⁺ T细胞后，LP-L168/ILA的抗肿瘤效果几乎完全消失【图4I-4N】。这证明激活CD8⁺ T细胞是ILA发挥抗肿瘤作用的核心环节。
为阐明ILA的靶向细胞，研究者进行了细胞转移实验。
图5.LP-L168/ILA治疗通过表观遗传调控
增强树突状细胞（DCs）中IL-12的表达，
从而促进 IFN +CD8+T细胞的初始激活
将ILA预处理过的CD8⁺ T细胞或DC细胞分别过继转移给荷瘤小鼠，两者均能有效抑制肿瘤生长【图5A-5H】。
体外共培养进一步证实，ILA可直接促进DC与CD8⁺ T细胞相互作用，加速T细胞增殖，并增加IL-12和IFN-γ的分泌【图5I-5O】。
这表明ILA既能直接强化CD8⁺ T细胞，也能通过优化DC间接启动其抗肿瘤免疫。
RNA测序显示，ILA处理的DC细胞中IL12a是上调最显著的基因之一【图5P-5R】。
图5.LP-L168/ILA治疗通过表观遗传调控
增强树突状细胞（DCs）中IL-12的表达，
从而促进 IFN +CD8+T细胞的初始激活
CUT&Tag分析发现，ILA处理增强了IL12a基因增强子区域的组蛋白乙酰化（H3K27ac）及染色质可及性【图5S-5X】。
这揭示了一种精巧的表观遗传调控模式：ILA通过“打开”特定基因位点的染色质，精准上调IL12a的表达，从而增强DC的免疫功能。
鉴于胆固醇可诱导CD8⁺ T细胞耗竭，研究者探究了ILA对其胆固醇代谢的影响。
图6.LP-L168/ILA通过改变与胆固醇
代谢相关基因组的染色质可及性，
降低胆固醇含量以增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性
结果显示，LP-L168/ILA处理能降低肿瘤组织胆固醇水平，并恢复高胆固醇饮食诱导的CD8⁺ T细胞功能损伤【图6A-6H】。
RNA测序发现，ILA处理显著下调了CD8⁺ T细胞中胆固醇代谢关键基因Saa3的表达【图6I, 6J】。
ATAC-seq和CUT&Tag分析表明，ILA处理在Saa3基因调控区诱导了染色质关闭和抑制性组蛋白标记（H3K27me3）的富集【图6K-6M】。
最后，研究者验证了Saa3的核心作用。向肿瘤内注射SAA3蛋白，会促进肿瘤生长，
增加CD8⁺ T细胞胆固醇含量，并削弱其效应功能【图7A-7G】。而LP-L168/ILA处理能有效逆转这些负面影响。
图7.LP-L168/ILA通过降低CD8+ T细胞中
的胆固醇水平抑制SAA3蛋白诱导的肿瘤生长
在CD8⁺ T细胞中特异性敲低Saa3后，肿瘤生长显著减缓【图7H, 7I】。
这清晰地表明，ILA通过抑制Saa3表达来降低CD8⁺ T细胞胆固醇水平，从而保护其抗肿瘤效应功能，最终抑制结直肠肿瘤的生长。
ILA通过两种表观遗传机制增强CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫：促进树突状细胞产生IL-12，并抑制CD8⁺ T细胞中Saa3表达以降低其胆固醇水平，为结直肠癌的益生菌治疗提供了新靶点。
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