10.6/Q1,南京医科大学重磅发现!CD146+CAFs 成胃癌免疫抑制元凶,COL4A1 通路破解免疫治疗困局,多组学数据库联手锁定新靶点!

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中文标题：CD146+CAFs通过COL4A1介导胃癌中的免疫抑制：潜在治疗靶点

发表期刊：Journal for ImmunoTherapy of Cancer

发布时间：2025年12月

影响因子：10.6

通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）富集并分析 9 对胃癌及癌旁组织中的成纤维细胞；结合 TCGA、ACRG 等公共数据库，运用 CellChat、SCENIC 等生信工具解析细胞通讯及调控网络；通过体外共培养、流式细胞术、Western blot 等验证分子机制；构建人源化免疫重建胃癌异种移植模型，评估靶向治疗效果。

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scRNA-seq 鉴定出胃癌 TME 中富集的 CD146+CAF 亚群

从 8322 个成纤维细胞中鉴定出 8 个亚群，CD146+CAFs 在肿瘤组织中显著富集（图 1C-D），且几乎不存在于正常黏膜。该亚群高表达 NOTCH3、CD146 及 COL4A1（图 1J），伪时间轨迹分析显示其起源于 SOSC3+iCAFs 样前体细胞，富集 Notch、PI3K-AKT 等通路（图 2F）。

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CD146+CAFs 与不良预后及 M2 型巨噬细胞浸润相关

TCGA-STAD 数据库显示，CD146、NOTCH3、COL4A1 高表达与胃癌患者短生存期相关（图 4B）。CD146+CAFs 丰度与肿瘤 T 分期、Lauren 分型相关，且与 M2 型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润呈正相关（图 4H-I），提示其参与免疫抑制。

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胃癌细胞通过 JAG1-NOTCH3 和 LGALS3-CD146 信号促进 CD146+CAFs 扩增

3D 共培养实验表明，胃癌细胞通过分泌 JAG1 结合 CAFs 表面 NOTCH3，同时通过 LGALS3 结合 CD146，双重信号促进 CD146+CAFs 增殖并抑制其凋亡（图 5A-I）。抑制剂或中和抗体可阻断该效应，证实信号通路的关键作用。

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CD146+CAFs 通过 PI3K/AKT 通路分泌 COL4A1

NOTCH3 激活后结合 CD146 启动子驱动其转录，LGALS3 激活 CD146 下游 PI3K/AKT 通路，通过转录因子 EBF2 放大 CD146 表达，同时通过 TCF3 促进 COL4A1 分泌（图 6F-R），形成正反馈环路强化其功能表型。

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CD146+CAFs 通过 COL4A1/CD44/IL7R 通路诱导巨噬细胞 M2 极化，抑制 CD8+T 细胞功能

CD146+CAFs 分泌的 COL4A1 结合巨噬细胞表面 CD44，激活 JAK1-STAT6 通路促进 M2 极化（图 7C-D），且 IL7R 是关键下游分子（图 7G-I）。M2 型巨噬细胞通过分泌 IL-10、TGF-β1 抑制 CD8+T 细胞增殖及细胞因子分泌（图 7K）。

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靶向 CD146 或 COL4A1 可改善免疫微环境并抑制肿瘤生长

体内实验显示，抗 CD146 或抗 COL4A1 中和抗体可显著抑制肿瘤生长（图 8B-C），降低血清 IL-10、TGF-β1 水平（图 8D），减少 M2 型巨噬细胞浸润，增强 CD8+T 细胞浸润及功能（图 8E），证实其治疗潜力。

本研究鉴定出胃癌 TME 中特异性富集的 CD146+CAF 亚群，其通过 JAG1-NOTCH3/LGALS3-CD146 信号扩增，分泌 COL4A1 诱导巨噬细胞 M2 极化，抑制 CD8+T 细胞功能。靶向 CD146 或 COL4A1 可重塑免疫微环境，为胃癌免疫治疗提供了新靶点及策略。