心肌梗死(MI)是严重威胁人类健康的重大心血管疾病。在心肌缺血缺氧所致的病理损伤进程中，心肌细胞大量死亡可直接导致心功能急剧下降，最终诱发心力衰竭。近年来，铁死亡(Ferroptosis)作为一种以铁离子依赖与脂质过氧化为核心特征的新型程序性细胞死亡方式，已成为心血管疾病领域的研究热点。因此，深入阐明心肌细胞铁死亡的分子调控机制，对于遏制心肌细胞死亡、改善不良心脏重塑、防治MI后心力衰竭具有重要的理论与临床意义。
2026年3月3日，南京医科大学第二附属医院心血管内科周祥教授团队在国际著名期刊PNAS上发表题为“METTL3-mediatedN6-methyladenosinemodificationofDnajb1modulatescardiomyocyteferroptosisduringmyocardialinfarction”的研究论文。该团队聚焦于mRNA上的N6-甲基腺苷(m6A)修饰，通过整合分析MI小鼠心肌组织的甲基化RNA免疫沉淀测序(MeRIP-seq)和RNA测序(RNA-seq)数据，揭示了METTL3/Dnajb1轴在调控心肌细胞铁死亡中的关键作用，为心肌梗死的治疗提供了新策略。
本研究首先通过全转录组测序分析发现，在MI后4周的小鼠左心室组织及缺氧处理的原代小鼠心肌细胞中，整体m6A修饰水平均显著升高。经系统性筛选最终鉴定出DNAJB1为在缺血缺氧心肌损伤中，m6A修饰水平升高且mRNA丰度下降的关键基因。
在缺氧心肌细胞中，铁死亡抑制剂Fer-1的保护效果优于凋亡或自噬抑制剂，提示铁死亡是此过程中的主要细胞死亡方式。过表达DNAJB1则能有效抑制缺氧诱导的促铁死亡效应蛋白表达，并减轻细胞内铁过载、谷胱甘肽(GSH)耗竭及脂质过氧化物(LPO)水平，同时维持线粒体超微结构完整性，表明其对心肌细胞铁死亡具有保护作用。
机制研究显示，甲基转移酶METTL3能够直接结合Dnajb1，上调其m6A修饰水平并降低mRNA稳定性。正常情况下，m6A阅读蛋白IGF2BP3通过识别m6A位点稳定Dnajb1 mRNA，但在缺氧环境下，表达上调的METTL3与IGF2BP3产生竞争，加速Dnajb1 mRNA的降解。进一步研究发现，DNAJB1发挥抗铁死亡作用是通过抑制自噬-溶酶体途径来阻止抗氧化蛋白GPX4的降解，从而逆转缺氧引起的GSH消耗和LPO产生。
最后，研究团队利用心肌特异性cTnT启动子驱动的腺相关病毒(AAV9)，在MI小鼠体内过表达DNAJB1，能显著改善小鼠心脏功能，同时缩小梗死面积并减轻心肌纤维化程度；而同时过表达METTL3时，DNAJB1的心脏保护作用和抗铁死亡效应被明显抵消，证实了METTL3对DNAJB1的负向调控作用。
综上所述，本研究阐明了METTL3/Dnajb1/GPX4轴在缺血性心肌损伤中的调控作用，MI诱导的METTL3上调通过m6A修饰降低了Dnajb1 mRNA的稳定性，导致核心蛋白GPX4的溶酶体降解，从而驱动心肌细胞铁死亡。该发现揭示了m6A表观遗传修饰在缺血性心肌损伤中的关键调控作用，从而为将来MI的靶向治疗指明了方向。
南京医科大学第二附属医院周祥教授为该论文的通讯作者，南京医科大学第二附属医院张淑晨、相柏杨和赵诣恒为该论文的共同第一作者。
周祥，主任医师、教授、博士生导师，南京医科大学第二附属医院心血管内科主任、学科带头人，江苏省老年医学会泛血管医学分会主任委员、南京医学会心血管病学分会副主任委员，英国皇家医学院Fellow，第十届“东方新星奖”获得者。近年来致力于泛血管疾病的临床与基础研究，以第一或通讯作者发表SCI论文60余篇，代表性成果发表在Eur Heart J、JACC、PNAS、Cardiovasc Res、Hypertension等国际著名期刊。主持国家自然科学基金3项，以第一完成人荣获江苏省科学技术奖二等奖、江苏医学科技奖一等奖和江苏省新技术引进奖一等奖，入选江苏省“六大人才高峰”和“333高层次人才”，担任SCI杂志Postgrad Med J、Eur J Med Res副主编，连续5年入选全球前2%顶尖科学家榜单。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2529187123
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