南京医科大学杨硕教授团队又一力作!ECSIT——肠道稳态的＂守护者＂与肿瘤发生的＂刹车键＂

Advanced Science | 影响因子15.1 | 中科院1区

研究背景：肠道再生的"隐形推手"

肠道，这个人体最忙碌的器官之一，每天都在上演着惊人的自我更新戏码——每3-5天就完成一次全面换新。而在这场精密的再生大戏中，有一个关键"导演"始终藏在幕后，它就是ECSIT。

南京医科大学杨硕教授团队在中科院1区杂志Advanced Science（2023 IF=15.1）上发表了重磅研究，揭示了ECSIT通过调控YAP蛋白翻译来维持肠道稳态、控制肿瘤发生的核心机制。

这项研究为结直肠癌的诊治开辟了全新思路，敏心生物也有幸参与其中，承担了LC-MS/MS代谢组学技术服务。

肠上皮是人体更新最快的组织之一，其持续再生能力是维持肠道稳态的基石。如果这一过程失控，就会引发炎症，甚至为肿瘤埋下伏笔。

在这场再生大戏中，YAP蛋白（Yes相关蛋白）是驱动肠道再生的关键引擎——它的表达和激活必须被严格调控，多一分或少一分都可能让局面失控。

那么，谁在背后操控着YAP的"开关"？

研究团队注意到一个有趣的分子——ECSIT（Toll通路中进化保守的信号中间体）。它是线粒体复合物I的重要组装因子，并且在肠上皮中沿隐窝-绒毛轴富集。但ECSIT在肠道中的具体生理功能，此前几乎是一片未知。于是，杨硕教授团队开启了一场深度解密之旅。

实验设计：多模型、多组学的"豪华阵容"

为了全面揭示ECSIT在肠道中的角色，研究团队部署了强大的技术矩阵：

核心发现

1. ECSIT沿隐窝-绒毛轴"安营扎寨"

研究团队通过比较肠上皮隐窝和绒毛区域的基因表达谱，发现ECSIT蛋白沿着隐窝-绒毛轴高度富集，尤其集中在中下部区域——这里正是肠道干细胞最活跃的地带。这一线索提示：ECSIT很可能在调控肠道上皮细胞分化发育中扮演关键角色。

2. 失去ECSIT，肠道发生"国家级混乱"

构建肠道上皮ECSIT特异性缺失小鼠后，研究团队观察到了惊人的变化：自发性肠道炎症爆发；各类功能分化细胞数量锐减；甚至Lgr5+干细胞和OLFM4+干细胞也难逃减少的命运。这意味着，ECSIT的缺失会导致肠道分化严重失调——干细胞无法正常分化成成熟细胞，肠道这座"工厂"陷入了全面停摆。

3. YAP失控：ECSIT缺失的"灾难性后果"

更让人担忧的发现还在后面。在ECSIT缺失的肠道中：早期增殖的"干样细胞"（stem-like cells）大量异常出现；这些细胞中YAP靶基因表达显著增强；YAP蛋白本身也处于高度表达状态。不仅如此，在人类结直肠癌组织中，同样观察到了YAP的过表达——而ECSIT则明显下调。这条线索，将ECSIT、YAP与肠道肿瘤三者紧密联系在一起。

4. 代谢重编程：丙氨酸/天冬氨酸/谷氨酸通路告急

代谢组学数据给出了清晰的答案：ECSIT缺失小鼠与对照组的代谢谱有着截然不同的聚类模式。其中，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径的代谢物在ECSIT缺失小鼠肠道中显著富集。这不仅反映了代谢层面的剧烈变化，也提示ECSIT可能通过调控特定代谢通路来影响肠道稳态。

5. 肿瘤中ECSIT"失踪"——实锤来了

对比小鼠肠道肿瘤组织与周围正常组织，研究团队发现：肿瘤组织中ECSIT表达显著下降；ECSIT敲低小鼠的肿瘤发生率明显增加。这直接证明了ECSIT的缺失确实在肠道肿瘤发生中起到了"推波助澜"的作用。

总结与展望

该研究构建了ECSIT基因敲除、敲入及肠上皮条件缺失小鼠等多种遗传学模型，结合RNA测序、代谢组学、蛋白质组学、单细胞测序等多组学技术，从遗传、功能、分子和代谢多个层面，系统阐明了：

• ECSIT是维持肠道稳态的关键调控因子
• ECSIT通过调控YAP蛋白翻译，守护肠道再生秩序
• ECSIT缺失导致的YAP异常升高，是肠道肿瘤发生的重要机制
• 为临床结直肠癌的早诊早治提供了多个潜在靶标这项研究让我们认识到，在肠道这个"微观宇宙"中，ECSIT就像一位沉默的守护者，守护着YAP的正常表达，守护着干细胞的分化秩序，也守护着肠道远离肿瘤的侵扰。当ECSIT"请假"时，一切就开始崩塌。而现在，我们终于找到了这位守护者的名字。

文献信息Yang S et al. ECSIT Is a Critical Factor for Controlling Intestinal Homeostasis and Tumorigenesis through Regulating the Translation of YAP Protein. Advanced Science. 2023.

本研究中的LC-MS/MS代谢组学技术服务由敏心生物提供