【Org. Lett.】南京农业大学邓红平课题组:光诱导LMCT催化的基于1,2-硼酸酯迁移的区域选择性C(sp³)-H键烷基化及放氢杂芳基化

有机硼酸酯是一类非常重要的有机合成子。其中，1,2-硼酸酯迁移是构建官能团化的有机硼酸酯的一种高效策略，尤其是自由基引发的1,2-硼酸酯迁移已成为传统离子介导1,2-硼酸酯迁移策略的重要补充，能够在温和条件下实现硼酸酯的高效合成。迄今为止，自由基介导的1,2-硼酸酯迁移报道有限，根据底物不同主要分为两类：1）亲电自由基对烯丙基硼酸酯的γ位的双键碳原子的加成，继而引发1,2-硼酸酯迁移；2）在光致氧化还原催化条件下，β-官能团化硼酸酯经单电子转移生成β-碳自由基中间体，进而引发1,2-硼酸酯迁移。尽管这些方法表现出较好的实用性，但均需使用预功能化的底物，限制了反应的步骤经济性。相比之下，自由基介导的惰性C(sp³)–H键活化直接引发1,2-硼酸酯迁移，是一种更直接、步骤经济性更高的反应策略。基于这一策略，本文报道了一种光诱导配体-金属电荷转移（LMCT）催化惰性C(sp³)–H键的选择性烷基化及放氢杂芳基化方法，以中等到良好的收率和优秀的区域选择性得到一系列官能团化的硼酸酯衍生物。

图1. 自由基介导的1,2-硼酸酯迁移策略（来源：Org.Lett.）

作者首先以叔丁基硼酸频哪醇酯1a和丙二腈衍生的缺电子烯烃2a为原料，对C(sp³)–H键的选择性烷基化反应条件进行了优化。结果表明，在1 mol% FeCl₃为光催化剂、20 mol%HCl为氢原子转移催化剂、乙腈为反应溶剂、在395 nmLED室温照射24小时的最优条件下，能以74%的收率得到相应的1,2-硼酸酯迁移/烷基化产物。

^aThe yield of 3 was determined by analysis of the crude ¹H NMR spectrum using CH₂Br₂ as an internal standard. ^bThe reactions were performed with FeCl₃ (0.002 mmol) and HCl (0.04 mmol, 0.2 M in MeCN). ^cIsolated yield. ^dThe reactions were conducted with 3.0 equiv. 1a. ^eThe reactions were performed with 1a (15.0 mmol, 2.76 g) and 2a (5.0 mmol, 0.77 g).

图2. 叔丁基硼酸频哪醇酯1a与双腈基烯烃2a的Giese加成的条件优化（来源：Org.Lett.）

在最优反应条件下，作者考察了缺电子烯烃的底物普适性。结果表明，该方法适用于含酯基、磺酸酯、氰基、卤素、叔丁基、硼酸酯等官能团的苯甲醛衍生双腈基烯烃，以中等到优秀的收率生成相应的1,2-硼酸酯迁移/烷基化产物；环丙基甲醛衍生的双腈基烯烃也能很好的兼容该反应；对于其他缺电子烯烃，如丙烯酸酯、丙烯腈、1-戊烯-3-酮、富马酸酯、N-苯基马来酰亚胺等，反应同样能够顺利发生。

^aReaction conditions A: 1a (0.6 mmol), 2 (0.2 mmol), FeCl₃ (0.002 mmol), HCl (0.04 mmol, 0.2 M in MeCN) in anhydrous MeCN (4.0 mL) was irradiated at room temperature under 395 nm LEDs for 24 h. The yields were isolated yields. ^bReaction conditions B: 1 (0.45 or 1.5 mmol), 2 (0.15 mmol), FeCl₃ (0.0075 or 0.015 mmol), HCl (0.15 mmol, 1.0 M in MeCN) in anhydrous acetone (3.0 mL) using a SFMT reactor (3.0 mL) was irradiated at 60 ^oC under 32 W 395 nm LEDs for 24-48 h. The yields were isolated yields. ^cThe regioselectivities were >20:1.

图3. 烷基硼酸酯及缺电子烯烃的底物普适性（来源：Org.Lett.）

接着，以丙二酸酯衍生的缺电子烯烃为反应物，对硼酸酯的底物范围进行了考察。结果表明，含γ-酯基和氰基的硼酸酸均能顺利参与反应，且烷基化反应选择性地发生在端位甲基C(sp³)-H键上；β-酯基、羰基及全氟烷基的硼酸酸也能以中等到良好的收率单一地得到端位甲基C(sp³)-H键烷基化产物；此外，异丙基硼酸频哪醇酯同样能很好地兼容该反应体系。

随后，作者对C(sp³)-H键的选择性放氢杂芳基化反应条件进行了优化，并在最优条件下考察了烷基硼酸酯的放氢杂芳基化反应底物普适性。结果显示，4位取代喹啉、喹氧灵、喹唑啉、苯并噻唑均能够以中等收率得到相应的1，2-硼酸酯/放氢迁移芳基化产物。值得注意的是，当以吖啶作为反应底物时，得到的是1,2-硼酸酯迁移/加成去芳构化产物，这表明加成产物可能是该反应的关键中间体。异丙基硼酸频哪醇酯同样能够很好地兼容该反应。

^aReaction conditons: 1 (0.75 mmol), heteroarene (0.15 mmol), FeCl₃ (0.0075 mmol), HCl (0.45 mmol, 1.0 M in MeCN) in anhydrous MeCN (3.0 mL) in SFMT reactor (3.0 mL) was irradiated at 60 ^oC under 32 W 395 nm LEDs for 24 h. The yields were isolated yields. ^bAfter the reaction, the reaction mixture was treated with NaBO₃·4H₂O (5.0 equiv.).

图4. 烷基硼酸酯及杂芳香烃的底物普适性考察（来源：Org.Lett.）

接着，作者通过自由基捕获实验、中间体监测、开关灯实验、氢气测定等一系列控制实验对反应机理进行了详细研究。

图5. 控制实验（来源：Org.Lett.）

基于以上实验结果，作者提出了可能的反应机理。对于烷基化反应：FeCl₃与氯离子配位后，受光激发跃迁至激发态，激发态光催化剂通过配体-金属电荷转移（LMCT）过程生成氯自由基；氯自由基过经氢原子转移（HAT）攫取叔丁基硼酸频哪醇酯1a的 C(sp³)-H键氢原子，得到碳自由基中间体I；随后中间体I发生1,2-硼酸酯迁移，生成更稳定的叔碳自由基中间体II；中间体II与缺电子烯烃2a发生自由基加成，形成碳自由基中间体III，该中间体被Fe^(II)物种单电子还原后结合质子，得到目标产物，同时再生FeCl₃，并完成催化循环。对于放氢杂芳基化反应：烷基自由基中间体II与质子化的杂芳香烃发生自由基加成，生成自由基阳离子中间体IV，该中间体被Fe^(II)物种单电子还原，得到去芳构化加成产物V，中间化V随后释放一份子氢气，得到相应的放氢杂芳基化产物。

图6. 反应可能的机理（来源：Org.Lett.）

通过一系列简单转化，反应产物硼酸酯很容易地转化为相应的醇类、酯类、三氟硼酸钾盐化合物。

图7. 反应产物的应用转化（来源：Org.Lett.）

综上所述，本文利用光诱导配体-金属电荷转移催化策略，发展了一种新型的烷基硼酸酯惰性C(sp³)–H键烷基化及放氢杂芳基化反应。该反应历经自由基介导的1,2-硼酸酯迁移过程，能够选择性地获得一系列官能团化的硼酸酯衍生物。该方法底物适用性良好，可兼容多种缺电子烯烃、杂芳香烃和官能团化的烷基硼酸酯。

文章的第一作者为南京农业大学博士研究生李东生，硕士研究生何汶锴、许媛也参与了部分工作，邓红平教授为文章的通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（21901121）和南京农业大学科研启动经费的资助。

邓红平，南京农业大学理学院教授，博士生导师。2012年于中国科学院上海有机化学研究所获得理学博士学位；2012年至2018年，先后在瑞典斯德哥尔摩大学和新加坡国立大学从事博士后研究，2018年12月作为高层次引进人才加入南京农业大学理学院。课题组主要研究领域为可见光催化惰性键的活化及流动合成的方法学研究、绿色合成工艺研究和天然产物分子的全合成。以第一作者或通讯作者在 J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACSCatal., Chem. Sci.，Org. Lett.等国际期刊上发表 SCI论文二十余篇。课题组目前有博士研究生3名，硕士研究生8名。