Adv Sci:南京中医药大学顾春艳等团队发现抗过敏药或是“现成解药”
研发可同时靶向肿瘤增殖与免疫抑制微环境的抗癌方案仍是一大难题，环状 RNA（circRNA）的化学修饰在此过程中的作用尚不明确。
2026年5月22日，南京中医药大学顾春艳、杨烨共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“NAT10-Mediated ac4C Modification of circANKRD12 Reprograms the Tumor Microenvironment”的研究论文。本研究发现，在多发性骨髓瘤（MM）中，circANKRD12是N-乙酰转移酶10（NAT10）催化的N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰的核心底物。该ac4C修饰可促进circANKRD12翻译生成全新354个氨基酸的蛋白circANKRD12_354aa。功能层面，circANKRD12_354aa与组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）结合，稳定癌蛋白c-Myc，进而促进MM细胞增殖。此外，circANKRD12可从骨髓瘤细胞转移至自然杀伤细胞（NK），同样通过HDAC2/c-Myc通路抑制NK细胞杀伤活性，助力肿瘤免疫逃逸。临床数据显示，MM患者体内circANKRD12表达上调，且与不良预后相关。经高通量筛选，确定临床常用抗组胺药物地氯雷他定可直接结合circANKRD12_354aa。动物实验表明，地氯雷他定靶向circANKRD12/HDAC2/c-Myc通路，可有效抑制骨髓瘤生长，并恢复NK细胞介导的抗肿瘤免疫。本研究证实，NAT10介导的circANKRD12的ac4C修饰，在调控肿瘤增殖与免疫功能异常中起到关键作用，circANKRD12_354aa有望成为恢复多发性骨髓瘤抗肿瘤免疫的新型治疗靶点。
免疫联合化疗已在众多患者中展现出可观的抗肿瘤疗效。但固有耐药与获得性耐药常会制约临床效果，成为治疗难点。该问题根源在于肿瘤内在增殖通路，与肿瘤微环境（TME）内受抑制、功能异常的抗肿瘤免疫应答相互脱节。因此，挖掘可同步调控肿瘤恶性增殖与免疫逃逸的关键分子节点，对研发兼顾杀伤肿瘤细胞、恢复有效抗肿瘤免疫的新一代治疗方案至关重要。环状RNA（circRNA）是一类广泛存在的内源非编码RNA，由前体mRNA反向剪接形成，是肿瘤生物学的重要调控因子，参与细胞增殖、转移及耐药等过程。circRNA结构稳定性高，还可存在于外泌体中，在肿瘤微环境细胞间通讯里发挥重要作用。既往研究证实，特定circRNA可在骨髓瘤细胞与破骨细胞等基质细胞间转运，参与多发性骨髓瘤（MM）进展、耐药及骨髓微环境重塑。同时多项研究表明，circRNA能够调控各类免疫细胞功能，进而影响抗肿瘤免疫。以上结果说明circRNA可作为关键分子纽带，关联骨髓瘤细胞恶性行为与局部免疫紊乱状态，系统筛选可同步调控骨髓瘤增殖与免疫异常的circRNA，具备重要研究价值。circRNA的多样功能受转录后修饰严密调控。N-乙酰转移酶10（NAT10）是目前已知唯一可催化N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰的酶，能够提升靶RNA的翻译效率与稳定性。大量研究证实NAT10与肿瘤进展密切相关，前期研究也发现NAT10可乙酰化CEP170mRNA，推动多发性骨髓瘤发展。ac4C修饰最早发现于核糖体RNA、转运RNA与信使RNA，该修饰在circRNA上的存在形式与生物学作用仍未有相关研究。据此提出猜想：NAT10介导的ac4C修饰，是否可作为全新调控机制，影响多发性骨髓瘤中致癌circRNA的生成、稳定性与生物学功能。地氯雷他定通过抑制circANKRD12_354aa，抑制多发性骨髓瘤并增强NK细胞（图源自Advanced Science ）
本研究证实circANKRD12是多发性骨髓瘤中NAT10介导ac4C修饰的重要底物。该修饰可显著调控circANKRD12功能，既能促进骨髓瘤细胞增殖，又能抑制自然杀伤细胞（NK）的杀伤活性。这一双重作用揭示了全新信号通路，单一circRNA可借此同步调控肿瘤生长与微环境内的免疫逃逸进程。https://doi.org/10.1002/advs.75797
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