南京理工何英等人【Nat. Commun.】动态钯催化实现非环状席夫碱轴手性化合物的对映选择性放大
研究背景
非环状席夫碱（Schiff base）轴手性化合物在抗菌药物、HDAC抑制剂、共价有机框架（COFs）和手性催化剂等领域具有重要应用价值，但这类化合物的合成研究长期滞后。现有策略多依赖于从已知的非环状轴手性烯烃出发，通过碳到氮的"结构替换"来间接构建，缺乏直接高效的不对称催化合成方法。特别是，非环状席夫碱轴手性化合物由于其C=N键的构型不稳定性，面临对映选择性控制困难、产物易外消旋化等挑战，因此直接催化不对称构建这类骨架仍是有机合成化学中亟待探索的方向。近日，南京理工大学何英团队在Nature Communications期刊上发表了题为“Dynamic palladium catalysis enables chiral amplification toward acyclic Schiff base atropisomers”的论文。开发了一种动态钯催化不对称N-烯丙基化反应策略，以芳基亚胺（1）和烯丙基碳酸酯（2）为底物，使用Pd(OAc)₂与新设计的亚磷酰胺配体L8组合，在-35°C条件下实现了非环状席夫碱轴手性化合物的高效合成。该反应通过时间依赖的对映选择性放大效应（chiral amplification），使产物ee值随反应时间从初始的约50%逐步提升至最高96%。机理研究表明，反应涉及动态钯配合物的配体交换过程：Pd(L8)₂与底物亚胺负离子形成[1A-Pd-L8]⁻活性物种，该物种对烯丙基碳酸酯进行氧化加成后，通过亲核进攻生成轴手性产物。DFT计算揭示了两种反应路径（Pathway 1：慢路径 vs Pathway 2：快路径），解释了ee值随时间增强的动力学原因。该策略具有良好的底物普适性，可兼容多种取代基（如卤素、烷基、芳基、杂环等），产物可进一步转化为醇、溴代物、异噁唑啉、羧酸、胺氧化物等多种衍生物，且具有良好的稳定性（半衰期t₁/₂ = 147.48 h，ΔG⁺ = 27.65 kcal/mol）。
首次实现非环状席夫碱轴手性化合物的直接不对称催化合成： 突破了传统依赖"C-to-N结构替换"的间接策略，建立了全新的直接构建方法。
动态钯催化与手性放大效应：利用Pd(L8)₂配合物的动态配体交换特性，实现了反应过程中ee值随时间逐步提升的"手性放大"现象，最终获得高达96%的ee值。
新配体设计：开发了基于[2.2]对环蕃骨架的亚磷酰胺配体L8，其独特的空间构型是实现高对映选择性的关键。
深入的机理研究：结合原位³¹P NMR、HRMS、控制实验和DFT计算，系统阐明了动态钯配合物的形成、配体交换过程及两种竞争反应路径的能量差异。
优异的底物普适性与产物稳定性：反应适用于40余种底物，产物具有足够的构型稳定性（半衰期约6天），且可进行多种合成转化，展示了良好的应用前景。
该研究通过动态钯催化不对称N-烯丙基化反应，首次实现了非环状席夫碱轴手性化合物的直接高效合成，为这一长期被忽视的手性骨架开辟了全新的构建策略。该工作的核心创新在于利用Pd(L8)₂配合物的动态配体交换特性，巧妙地将反应初期的低对映选择性转化为时间依赖的手性放大效应，最终获得高达96% ee的优异结果。这一"动态催化"理念不仅突破了传统不对称催化中对初始选择性必须极高的固有认知，更为其他构型不稳定轴手性化合物的不对称合成提供了可借鉴的新范式。展望未来，该动态催化策略有望拓展至其他含C=N或C=C构型不稳定键的轴手性、平面手性乃至螺旋手性分子的构建中。同时，鉴于席夫碱骨架在药物化学和材料科学中的广泛应用，该方法所获得的高光学纯度产物有望在新型抗菌剂、HDAC抑制剂及手性催化剂开发中展现重要价值。此外，通过进一步调控配体电子性质与空间位阻，或结合光/电催化等新兴技术，动态催化体系有望实现更温和条件下的高效手性放大，推动轴手性化合物从基础研究向实际应用的转化。
Liu, Q., Gu, J., Cui, SY. et al. Dynamic palladium catalysis enables chiral amplification toward acyclic Schiff base atropisomers. Nat Commun (2026), doi.org/10.1038/s41467-026-74668-8.链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74668-8以上内容均为小编个人观点，仅供参考，如有不当之处，敬请批评指正！
